Ensayo clínico aleatorizado de derivación en la hidrocefalia normotensiva idiopática (PENS Trial).

Introducción

• La hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTI) es un síndrome neurológico descrito por primera vez en 1965, caracterizado por la tríada clásica de alteraciones de la marcha y el equilibrio, deterioro cognitivo y síntomas urinarios, asociado con dilatación del sistema ventricular en pacientes mayores de 60 años, en ausencia de presión elevada del líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Su prevalencia aumenta con la edad y puede alcanzar hasta el 7% en adultos mayores de 85 años.
• El tratamiento de referencia para la HNTI ha sido la derivación del sistema ventricular mediante la colocación de una válvula derivativa (generalmente ventriculoperitoneal o lumboperitoneal). Sin embargo, a pesar de décadas de uso, la eficacia clínica de la derivación ha sido objeto de controversia.
• Algunos estudios han mostrado mejoría en la mayoría de los pacientes seleccionados adecuadamente, mientras que otros han cuestionado no solo la magnitud y la duración del beneficio, sino incluso la existencia misma de la entidad como un síndrome definido.
• Ante estas dudas, surgió la necesidad de realizar ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo que aportaran evidencia más sólida. En este contexto se diseñó el Placebo-Controlled Efficacy in Idiopathic Normal-Pressure Hydrocephalus Shunting (PENS Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, que constituye hasta la fecha la evaluación más robusta de la cirugía derivativa en esta enfermedad.

🎯Objetivo del Estudio

• Evaluar el efecto clínico de una derivación ventriculoperitoneal activa frente a una válvula cerrada, en pacientes con hidrocefalia normotensiva idiopática.
  • Todos los participantes se sometieron a la implantación quirúrgica de un sistema de derivación ventriculoperitoneal con válvula programable.
    • En el grupo de control (placebo), el sistema fue implantado pero la válvula se programó en modo “cerrado” (sin flujo).
    • En el grupo de intervención, la válvula fue activada para permitir drenaje de LCR.

Objetivo Primario :

Evaluar la diferencia en la velocidad de la marcha (gait velocity) a los 3 meses después de la cirugía, comparando derivación activa vs válvula cerrada.

• Medida específica: velocidad de la marcha (m/s) en prueba de 10 mts
• Este parámetro es cuantitativo, objetivo y clínicamente relevante, con buena sensibilidad al cambio en HNTi.

Desenlaces secundarios a 3 meses:

1. Tinetti Performance-Oriented Mobility Assessment (POMA):
   • Rango: 0–28.
   • Evalúa equilibrio y marcha; menor puntuación = mayor riesgo de caídas.

Aquí dejo un video ilustrativo de Youtube que explica claramente cómo se realiza esta escala:

2. Montreal Cognitive Assessment (MoCA):

• Rango: 0–30.
• Explora memoria, atención, lenguaje, funciones ejecutivas; menor puntuación = peor cognición.

3. Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q):

• Rango: 0–100.
• Evalúa síntomas de incontinencia urinaria y su impacto en la calidad de vida; mayor puntuación = peor situación.

🔬 Métodos — Diseño del Estudio

• Diseño: Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con cirugía simulada.
• Población:99 participantes fueron aleatorizados y recibieron la intervención asignada:
  • N=49. Derivación activa: válvula programada para permitir flujo.
  • N=50. Control (placebo): válvula cerrada (sin flujo de LCR).
• Duración del seguimiento: 3 meses.

✅ Criterios de Inclusión

Los pacientes debían cumplir con los siguientes requisitos para ser incluidos:

1. Diagnóstico de hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTi) de acuerdo con las guías internacionales de HNTi.
2. Selección basada en respuesta positiva a drenaje temporal de LCR (tap test), medida por mejora en la velocidad de la marcha.
   • El drenaje se realizó mediante punción lumbar o drenaje lumbar continuo, según el centro.
3. Capacidad funcional mínima de la marcha al inicio:
   • Los pacientes debían poder caminar 10 metros sin asistencia física humana.
   • Se excluyeron los que no podían caminar esa distancia o requerían ayuda de otra persona.
4. Criterio adicional de velocidad de marcha:
   • Si la velocidad basal era ≥ 1.0 m/s, debían demostrar una mejoría ≥ 30% en la velocidad tras drenaje de LCR para ser incluidos.
5. Se permitió la inclusión de pacientes con comorbilidades, siempre que no interfirieran con la participación en las evaluaciones del estudio.

🟠 Crítica: Aquí comienza la heterogeneidad. Los métodos diagnósticos aceptados variaban significativamente entre centros. No se utilizó un protocolo estandarizado para el tap test o pruebas equivalentes.

El método de selección y evaluación inicial fue una fuente importante de variabilidad:

• Cada centro tenía autonomía en la elección del test diagnóstico.
• Algunos usaban solo tap test; otros empleaban derivaciones externas, infusiones de LCR, o escalas clínicas propias.
• No se exigió un protocolo uniforme ni criterios centralizados para interpretar la respuesta clínica.

🟡 Esto introduce un riesgo de selección no homogénea: los pacientes seleccionados pueden representar diferentes fenotipos clínicos dentro del espectro de la HNTi, con distinto potencial de respuesta a la derivación.

❌ Criterios de Exclusión

Los pacientes fueron excluidos si presentaban alguna de las siguientes condiciones:

1. Hidrocefalia secundaria
   • Ejemplo: secundaria a hemorragia, infección, trauma, neoplasia u otra causa conocida.
2. Cirugías craneales previas
   • Incluye cualquier procedimiento neuroquirúrgico intracraneal.
3. Tratamiento con anticoagulación crónica de largo plazo
4. Condiciones médicas o neurológicas que impidieran participar en las evaluaciones funcionales del estudio
   • Aunque se aceptaron comorbilidades, debían ser compatibles con la participación completa en las pruebas de seguimiento.

📊 Resultados

👥 Población Analizada

• Total aleatorizados: 183 pacientes
  • Grupo derivación activa: 92
  • Grupo válvula cerrada (placebo): 91
• Completaron los 12 meses de seguimiento: 170 (93%)

🧍‍♂️ Resultado Primario — Diferencia en la velocidad de la marcha a 3 meses post-cirugía

• Medida específica: velocidad de la marcha (m/s), obtenida en una distancia estandarizada (habitualmente 10 metros).
• Este parámetro es cuantitativo, objetivo y clínicamente relevante, con buena sensibilidad al cambio en HNTi

Como se puede ver en esta gráfica, la curva de densidad (línea negra) en el grupo de derivación activa está desplazada hacia la derecha (mejora), mientras que en el grupo placebo está centrada cerca de 0.

Nótese que el umbral considerado clínicamente importante es 0.1 m/s.

En general, a los 3 meses:

• La velocidad de la marcha aumentó en el grupo con derivación abierta (cambio medio [±DE], 0.23±0.23 metros por segundo; evaluado en 49 participantes)
• Se mantuvo sin cambios en el grupo placebo (cambio medio, 0.03±0.23 metros por segundo; evaluado en 49 participantes)
• Esto representa una diferencia de de 0.21 metros por segundo (intervalo de confianza del 95%, 0.12 a 0.31; P<0.001).

📊 Resultados en Objetivos Secundarios a los 3 Meses

1. Escala de Tinetti (marcha y equilibrio)

• Grupo derivación activa:
  • Cambio medio: +3.63 ± 4.72 puntos
• Grupo placebo:
  • Cambio medio: +1.68 ± 3.80 puntos
• Diferencia entre grupos:
  • +1.95 puntos (IC 95%: 0.15 a 3.75; P = 0.03)✅ Resultado significativo a favor de la derivación.

2. Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

• Grupo derivación activa:
  • Cambio medio: +1.54 ± 2.72 puntos
• Grupo placebo:
  • Cambio medio: +0.63 ± 2.48 puntos
• Diferencia entre grupos:
  • +0.91 puntos (IC 95%: –0.16 a 1.98; P = 0.09)❌ No significativo, aunque con tendencia favorable al grupo tratado.

3. Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q)

• Grupo derivación activa:
  • Cambio medio: –11.17 ± 16.15 puntos
• Grupo placebo:
  • Cambio medio: –8.77 ± 17.96 puntos
• Diferencia entre grupos:
  • –2.40 puntos (IC 95%: –9.18 a 4.39; P = 0.49)❌ No significativo

Seguridad

Los resultados relacionados con los eventos adversos fueron mixtos: un mayor porcentaje de participantes en el grupo placebo reportó caídas (46 % frente a 24 %), el mismo porcentaje presentó hemorragia cerebral (2 % en ambos grupos), y un mayor número de participantes en el grupo con derivación activa presentó hemorragias subdurales (12 % frente a 2 %) y cefaleas posturales (59 % frente a 28 %).

Conclusiones

• En este ensayo clínico aleatorizado, los pacientes con hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTi) que mostraron respuesta a drenaje temporal de LCR presentaron una mejoría significativa en la velocidad de la marcha y en el equilibrio a los 3 meses tras recibir una derivación ventriculoperitoneal activa, en comparación con aquellos con válvula cerrada (grupo placebo).
  • Sin embargo, no se observaron beneficios estadísticamente significativos en cognición ni en síntomas de incontinencia urinaria.
• Aunque el estudio presenta una metodología robusta y clínicamente relevante, hay aspectos que limitan su generalización.
  • Por ejemplo, la evaluación inicial de los pacientes y la prueba de drenaje de LCR no fue homogénea entre los centros, lo que refleja variabilidad en los criterios diagnósticos y de selección.
  • No obstante, esto también puede considerarse una fortaleza externa, ya que representa más fielmente la práctica clínica real, donde cada centro aplica protocolos propios para evaluar la indicación quirúrgica.
• Es importante subrayar que los hallazgos de este estudio no deben extrapolarse a pacientes con hidrocefalia normotensiva secundaria a otras patologías, como hemorragias, traumatismos o infecciones, dado que estos casos fueron excluidos explícitamente.
• Finalmente, cabe destacar una limitación importante en la representación poblacional: el estudio se llevó a cabo únicamente en Estados Unidos y Canadá, y la inclusión de pacientes hispanos o latinoamericanos fue prácticamente nula (solo 2 pacientes hispanos en el grupo quirúrgico y ninguno en el grupo placebo). Esto plantea interrogantes sobre la aplicabilidad de estos resultados a poblaciones como la mexicana o latinoamericana, en quienes las características clínicas, comorbilidades y acceso a cuidados especializados podrían diferir.

BIBLIOGRAFÍA:

Luciano MG, Williams MA, Hamilton MG, et al. A randomized trial of shunting for idiopathic normal-pressure hydrocephalus. N Engl J Med. 2025;393(??):1-12. doi:10.1056/NEJMoa2503109.